La prima sperimentazione clinica in Europa della terapia genica con cellule CAR-natural killer e lo sviluppo di nuove metodiche diagnostiche per la leucemia mieloide acuta è l’impegno dei ricercatori di PALM (Pediatric Acute Leukemia of Myeloid origin), la nuova Rete nazionale di istituti specializzati in oncoematologia coordinata dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma e sostenuta con oltre 3 milioni di euro da Fondazione Umberto Veronesi.
L’attività della Rete contribuirà a ottimizzare il trattamento dei bambini italiani con diagnosi di leucemia mieloide acuta e dei pazienti pediatrici dei Paesi europei che adottano il protocollo internazionale per la cura di questa malattia ematologica rara.
La leucemia mieloide acuta
La leucemia mieloide acuta è un tumore raro del sangue che origina nelle cellule staminali presenti nel midollo osseo e si sviluppa rapidamente diffondendosi in tutto l’organismo. Rappresenta il 20% di tutti i casi di leucemia acuta osservati in età pediatrica, dato che si traduce, in Italia, in circa 70 nuove diagnosi l’anno nella fascia 0-18.
È una malattia ancora non del tutto caratterizzata dal punto di vista genetico e molecolare, così come rimangono da chiarire compiutamente i meccanismi che portano allo sviluppo di forme recidivanti e refrattarie ai trattamenti convenzionali.
Un network italiano
Il progetto di ricerca e sviluppo di terapie innovative per la leucemia mieloide acuta finanziato da Fondazione Umberto Veronesi avrà una durata di 5 anni e coinvolgerà l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù come Centro di riferimento, il Laboratorio di diagnostica centralizzata della Clinica Oncoematologica di Padova, il Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano e il Department of Leukaemia dell’MD Anderson Cancer Center di Houston (Usa) come centri collaboranti e contributivi allo svolgersi del progetto.
I ricercatori del network si dedicheranno all’identificazione di nuove alterazioni molecolari predittive di outcome; alla scoperta dei meccanismi responsabili della resistenza alle cure o delle ricadute di malattia e alla messa in atto di sperimentazioni cliniche basate sull’uso delle cellule CAR-natural killer per i pazienti con LMA recidiva e/o refrattaria.
Ricerca di nuove alterazioni molecolari
Le leucemie mieloidi acute sono caratterizzate da alterazioni molecolari ricorrenti che, in un terzo dei casi, non vengono identificate. Limite che oggi può essere superato con tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS), disponibili negli istituti della Rete, ottenendo nuove informazioni sulla malattia.
Le alterazioni molecolari possono infatti essere predittive di buona o cattiva prognosi e possono diventare indicatori di sensibilità alle cure e facilitare la scoperta di bersagli tumorali da colpire con terapie mirate.
Questo tipo di indagine (caratterizzazione molecolare) sarà eseguita per tutti i casi di LMA pediatrica diagnosticati in Italia nei Centri AIEOP – Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica, con la quale Fondazione Umberto Veronesi collabora da anni per il sostegno delle spese di apertura e gestione dei protocolli di cura nei reparti di Oncologia Pediatrica italiani.
La nuova frontiera della cura pronta all’uso
L’attività terapeutica cardine della Rete PALM è l’avvio della sperimentazione clinica – la prima in ambito europeo – della terapia genica con cellule CAR-natural killer per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata o resistente alle cure convenzionali.
Concluso con risultati significativamente promettenti lo studio pre-clinico condotto all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, il trial partirà a fine 2023 su una coorte di pazienti sia pediatrici sia adulti. La sfida è replicare i risultati ottenuti con le cellule CAR nell’ambito delle leucemie linfoblastiche acute anche nella leucemia mieloide acuta.
Nella nuova terapia genica progettata al Bambino Gesù per questo tumore, è stata usata una popolazione di cellule difensive dell’organismo diversa dai linfociti T: si tratta delle cellule natural killer (NK) allogeniche (cioè prelevate da donatore sano), poi riprogrammate geneticamente per esprimere sulla propria superficie il CAR (Chimeric Antigen Receptor), molecola che intercetta il bersaglio tumorale e consente la distruzione delle cellule malate.
Il ricorso alle cellule NK ingegnerizzate, anziché ai linfociti T, nella costruzione dell’immunoterapia contro la leucemia mieloide acuta, è stato dettato da vantaggi dimostrati scientificamente: a differenza dei linfociti T, le NK non danno luogo a reazioni immunitarie incontrollate (la tempesta di citochine) né alla malattia del trapianto contro l’ospite, quindi non aggrediscono i tessuti del ricevente.
Le NK di un donatore possono quindi essere usate per il trattamento di persone diverse.
Inoltre, da un singolo prelievo di cellule tramite aferesi è possibile generare un numero di cellule CAR sufficiente per curare molti pazienti (almeno un centinaio): una vera e propria banca di cellule CAR-NK immediatamente disponibili per l’infusione.
Nella sperimentazione della terapia genica con CAR-NK condotta dai ricercatori del Bambino Gesù su modelli animali sono state osservate un’elevata efficacia antitumorale e una tossicità significativamente minore rispetto alle cellule CAR-T, confermando la sicurezza dell’approccio.
