Neurofibromatosi, la ricerca ha bisogno di Linfa

Il gruppo di ricerca Linfa

Con l’impegno a favore dell’omonima associazione per lo studio e la diffusione di cultura ed esperienze sulle sindromi comprese sotto il nome di neurofibromatosi, il ricercatore Andrea Rasola ha messo la sua specializzazione scientifica al servizio dei genitori e delle loro paure.

«Con l’espressione neurofibromatosi (NF) ci si riferisce a un piccolo insieme di sindromi genetiche caratterizzate da un elevato rischio di sviluppare tumori. La più frequente, la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), colpisce 1 persona ogni 3 mila indipendentemente dal sesso o dall’origine etnica.
Questo significa che in Italia ne sono affette circa 20 mila persone, mentre nel mondo il totale ammonta a circa 2 milioni. Altre forme, come la neurofibromatosi di tipo 2 o la schwannomatosi, sono al contrario molto più rare.

Le neurofibromatosi sono dovute a mutazioni su specifiche porzioni di Dna, ovveri i geni NF. Queste mutazioni sono trasmesse dai genitori ai figli al momento del concepimento. Vale a dire che se uno dei due genitori è affetto da NF a ogni gravidanza ci sarà il 50% di probabilità che anche i figli ne soffrano.
Tuttavia, nella metà dei casi i bambini con NF sono figli di genitori sani e ciò avviene perché insorgono casualmente altre mutazioni durante la maturazione della cellula uovo o dello spermatozoo».

A parlare in questi termini è Andrea Rasola, ricercatore presso il Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova dopo esperienze a Genova, Nizza e Torino e con un curriculum in cui si contano oltre 50 articoli comparsi su testate internazionali.
Da alcuni anni una parte del suo impegno e delle sue risorse vanno all’Associazione Linfa, che presiede e che ha fra i suoi scopi il sostegno agli studi relativi al fenomeno.

«Parliamo», ha proseguito Rasola, «di sindromi caratterizzate da un insieme di manifestazioni tipiche e non sempre rilevanti da un punto di vista clinico, come la comparsa di macchie caffelatte sulla cute o grappoli di lentiggini sotto le ascelle o a livello inguinale, o ancora la presenza di problemi di pigmentazione nella retina, i cosiddetti noduli di Lisch».

Manifestazioni e rischi

Oltre a ciò, come Rasola ha ricordato, i pazienti con neurofibromatosi possono avere problemi vascolari, ossei o cognitivi, «e soprattutto sviluppano tumori in vari distretti corporei».
Quelli caratteristici della NF1 sono detti neurofibromi e interessano il sistema nervoso periferico. «Sono benigni, ma di dimensione e numero molto variabili. Possono, per esempio, essere grandi come piselli e comparire sotto la cute; se in generale non costituiscono una complicazione importante, in alcuni pazienti arrivano a essere centinaia, provocando gravi problemi estetici suscettibili di sfociare in situazioni di autentica emarginazione sociale, talvolta anche auto-inflitta.
In altri casi i neurofibromi si sviluppano nei plessi nervosi più profondi. Questi neurofibromi plessiformi possono assumere nel tempo dimensioni moto rilevanti e provocare la compressione degli organi circostanti nonché, talora, la perdita di funzione della struttura interessata dalla crescita tumorale, per esempio un arto».

In una modesta percentuale di casi i neurofibromi plessiformi vanno incontro a una trasformazione maligna e diventano sarcomi, «per i quali la prognosi tende a essere infausta».
I pazienti NF hanno poi un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare gliomi ottici, anch’essi benigni ma tali da poter compromettere la vista; tumori al seno, melanomi e altre forme neoplastiche.

Nella NF2, infine, si forma un caratteristico tumore benigno del nervo acustico che causa sordità.
«Bisogna sottolineare però, che i sintomi associati alla NF differiscono enormemente da persona a persona. Se tutti i pazienti sono accomunati dalla presenza di macchie o lentiggini cutanee e di piccoli neurofibromi benigni, altri aspetti della sindrome tendono a manifestarsi molto più raramente e non compaiono mai tutti nello stesso individuo. In altre parole, laddove in una piccola percentuale di casi la NF può essere decisamente molto grave, esiste poi un ampio spettro di situazioni che si estende fino a forme quasi-asintomatiche».

Alla ricerca di…

Le motivazioni di ordine scientifico e non solo che hanno spinto Andrea Rasola a diventare motore attivo di Associazione Linfa, sede a Padova, fino ad assumere la carica di presidente, sono state spiegate ricorrendo alle immagini e alle suggestioni di un film di animazione.
E grazie quindi alla capacità dei cartoon di spiegare concetti delicati e complicati con chiarezza superiore a quella di un trattato.
Il riferimento è al lungometraggio Disney Alla ricerca di Nemo e alla scena in cui una delle protagoniste, il pesciolino Dory, riesce con l’aiuto di altri pesci a spezzare la rete che li tiene intrappolati e a fuggire.

«Sono entrato in Linfa come papà e con il desiderio di dare una vita degna a mia figlia», ha detto Rasola, «perché quando un medico ti dice che tuo figlio ha una sindrome genetica che non hai mai sentito prima ti senti intrappolato in una terribile rete di angosce, sensi di colpa, inadeguatezza, paura per il futuro e altro ancora.
Non essere soli, parlare subito con persone che condividono le stesse esperienze è fondamentale per rompere la rete.
Linfa nasce per unire i pazienti NF, i loro cari e tutte le persone interessate alle NF, fra cui clinici e scienziati».

Dare conforto, fare comunità sono aspetti essenziali dell’operato di Linfa come di altre aggregazioni dalla vocazione simile.
Tutto questo, però, non basta e non è in primo luogo sufficiente proprio per chi vi si impegna in prima persona.
«Ti accorgi che i pazienti hanno paura di essere giudicati, si vergognano del loro stato, a volte si nascondono. Capisci che c’è bisogno di un grande lavoro sulla società, per far sì che le diversità vengano accettate, addirittura valorizzate, non emarginate. Quando tua figlia va in montagna e le compagne non vogliono dormire con lei perché ha le macchie e hanno paura di contagiarsi, ebbene risulta evidente che il barcone dei pazienti NF non ha ancora trovato un porto capace di accoglierlo nella nostra società.

Quindi, una finalità cruciale di Linfa è far conoscere le neurofibromatosi. I pazienti NF sono più numerosi di quelli con distrofia e fibrosi cistica messi insieme, ma nessuno ha mai neanche sentito la parola neurofibromatosi. Per estensione, Associazione Linfa promuove la cultura dell’inclusione ovunque sia possibile».

Le difficoltà di diagnosi e i problemi correlati

A complicare il quadro è anche il fatto che le sindromi in questione sono relativamente poco frequenti e quindi poco conosciute in ambito clinico-scientifico.
Avere una diagnosi tempestiva e certa non è sempre facile ed è difficile reperire centri specializzati e forniti delle competenze necessarie alla gestione della problematica. Si aggiunga che un paziente NF potrebbe avere bisogno di ricorrere – data la complessità della sintomatologia – a una molteplicità di specialisti diversi.
Per molte famiglie è l’inizio di un pellegrinaggio da una clinica all’altra. Linfa cerca di orientarle sia tramite il suo sito internet e la community Facebook Neurofibromatosi: parliamone! sia tramite il servizio telefonico ProntoLinfa. Non solo.

«Molti bambini con NF», è la puntualizzazione, «hanno problemi cognitivi. Intorno ai 4-5 anni non riescono ad articolare frasi complesse e magari faticano a raccontare che cosa hanno fatto a scuola o una fiaba. Sovente sono più lenti degli altri a imparare a scrivere e a contare e si sentono insicuri e vulnerabili.
Linfa ha iniziato un progetto coordinato dalla dott.ssa Lara Abram e dal Centro Medico di Foniatria di Padova: si tratta di Diamo la parola ai bambini, pensato per guidare i piccoli e insegnare loro a superare questi problemi.
Ai genitori, invece, è dedicata l’iniziativa Mamme di rara bellezza per garantire sostegno psicologico alle famiglie dei bambini NF».

Grazie anche a Linfa Padova è diventata negli ultimi anni punto di riferimento internazionale per gli studi sulla NF e nel 2016 ha ospitato non a caso il congresso europeo sul tema.
Il che è naturalmente molto, ma non di per sé sufficiente.
«Vogliamo contribuire a sconfiggere la NF, a curarla», ha detto Andra Rasola, «e pensiamo che l’unico modo per farlo sia sostenere la ricerca. Il nostro scopo è riassunto dal motto della statunitense Children’s Tumor Foundation: “End NF through research”, ossia sconfiggiamo la NF attraverso la ricerca».

Le lacune da colmare

Il cammino da compiere è tuttavia ancora molto lungo. Nonostante il presidente di Linfa giudichi la qualità della pratica clinica italiana «in generale molto elevata, i protocolli assistenziali «e la qualità delle cure restano estremamente eterogenei fra un ospedale e l’altro, e spesso il paziente viene seguito nellinfanzia, ma poi non trova più punti di riferimento nelletà adulta».

Così è d’altronde in tutta Europa e sono pochi i centri integrati in cui un paziente può incontrare tutti gli specialisti di cui ha bisogno. Per questo ci stiamo impegnando soprattutto a livello europeo per creare una rete di centri di eccellenza i cui specialisti si scambino informazioni e protocolli assistenziali in modo da assicurare cure omogenee, di qualità e all’avanguardia.

Questi centri dovrebbero diventare anche i catalizzatori di una ricerca di base proiettata all’identificazione di terapie innovative».

L’associazione non è, sotto questo punto di vista, sola.
«La battaglia contro la neurofibromatosi si combatte», secondo Rasola, con un approccio globale, di rete, fra più centri e associazioni. Solo così si possono convogliare quantità di energia sufficienti ad affrontare i problemi che la NF pone, in tutta la loro complessità.
Per questo Linfa collabora strettamente con un’altra associazione di pazienti NF italiana, Ananas Onlus, con sede a Roma. Con gli amici di Ananas abbiamo contribuito a creare un network europeo, NF Patients United, che muoverà i suoi primi passi entro la fine dell’anno. Insieme contiamo di riuscire ad aumentare la consapevolezza sull’esistenza delle neurofibromatosi negli Stati europei, di promuovere la ricerca e di creare una rete di centri clinici NF all’avanguardia».

A che punto è la scienza

Il gene le cui mutazioni sono responsabili della NF1 era stato identificato quasi trent’anni fa, suscitando la speranza di trovare rapidamente delle cure. La realtà si è rivelata più difficile: a tutt’oggi non esistono trattamenti specifici per le manifestazioni cliniche della NF. Ciò si deve in buona parte alla complessità dei processi biologici che bisogna studiare, come l’insorgenza di tumori rari o la comparsa di disfunzioni cognitive.

Inoltre, è noto che la ricerca biomedica sia molto costosa e che gli investimenti siano proporzionali all’impatto sociale delle malattie. Quindi le malattie rare, fra le quali le neurofibromatosi, ricevono sempre finanziamenti insufficienti. In questo quadro le associazioni di pazienti possono aumentare la visibilità sociale delle malattie, calamitando più ingenti investimenti.
Questo lavoro è stato compiuto per anni negli Stati Uniti dalla Children’s Tumor Foundation che ha raccolto intorno a sé una comunità internazionale di clinici e scienziati.

Il risultato è stato un aumento esponenziale delle conoscenze sulle NF negli ultimi anni, con l’identificazione del primo farmaco mirato al trattamento dei neurofibromi. Questo composto ha ancora effetti di riduzione delle masse tumorali che sono solo parziali, ma rappresenta un primo passo molto significativo. Anche in Italia cominciano a esserci gruppi che fanno ricerca di base sulle NF, fra i quali quello della professoressa Marina Melone dell’Università di Napoli, e quello dell’Università di Padova. Entrambi studiano il metabolismo delle cellule tumorali NF, in quanto convinti che rappresenti un buon bersaglio per lo sviluppo di strategie anti-neoplastiche innovative.

Purtroppo, invece, le manifestazioni cliniche non tumorali delle NF a tutt’oggi sono ancora troppo poco studiate. Bisogna però dire che negli ultimi tre-quattro anni ci sono stati enormi progressi in ambiti scientifici che saranno presto usati per gli studi sulla NF. Fra questi, la immunoterapia, ossia la possibilità di insegnare al sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali; la terapia genica basata su un sistema di taglia e cuci (CRISPR/Cas9) che permette di sostituire il pezzettino di DNA mutato con uno sano, e quindi di correggere il difetto genetico che causa la NF; e l’uso dell’intelligenza artificiale per trovare nuovi farmaci.

Roberto Carminati

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