Un nuovo bersaglio nella lotta contro il cancro: la proteina TRAP1.

Mettetevi nei panni di una cellula tumorale. Avreste perso i contatti con l’ambiente in cui siete nate, il tessuto di cui finora costituivate i piccoli, umili mattoni, per iniziare una vita spericolata, con l’unico scopo di crescere e moltiplicarvi in modo sfrenato. Una vita difficile, la vostra.
L’organismo in cui vi trovate farebbe di tutto per eliminarvi. Riuscendoci, nella maggior parte dei casi.
La crescita neoplastica, infatti, comincia molte volte nel corso della nostra vita, e quasi sempre si arresta senza che neanche ce ne rendiamo conto, interrotta da meccanismi di controllo che restano attivi anche nelle cellule impazzite, o bloccata dal nostro sistema immunitario.

Quindi, se voi foste una cellula tumorale, per avere successo, crescere e formare un tumore dovreste essere molto abili.
Imparare a sottrarvi ad attacchi di vario tipo, mimetizzarvi, essere flessibili e in grado di adattarvi a un mondo per voi estremamente ostile.

Facciamo un esempio. Quando la massa tumorale cresce oltre un certo limite, in modo caotico e disordinato, le sue cellule iniziano ad essere troppo lontane dai vasi.
Poco ossigeno, pochi nutrienti. La cellula neoplastica muore, a meno che non impari a vivere in queste condizioni, cambiando il suo metabolismo.
Se ci riesce, continua a crescere, e diventa capace di muoversi in ambienti che normalmente non le sarebbero familiari, e anche di metastatizzare verso siti distanti. Il tumore è diventato a questo punto quel pericoloso esercito invasore dell’organismo in cui è nato che tanto ci spaventa.

Come bloccare questo processo di adattamento metabolico che sostiene la crescita maligna della cellula tumorale costituisce un bel rompicapo per gli scienziati.
Che hanno iniziato però a intravedere un’opportunità terapeutica.
Infatti, se le cellule cancerose hanno un metabolismo diverso da quelle sane, e se questo riarrangiamento del metabolismo è essenziale per la loro crescita, si può tentare di bloccarlo.
Togliendo così l’energia necessaria alla crescita del tumore, spegnendo loro il motore. E senza danneggiare i tessuti normali, che hanno un motore che funziona in un altro modo.

Da anni i nostri gruppi di ricerca, come molti altri in tutto il mondo, stanno cercando proprio di definire le caratteristiche metaboliche delle cellule neoplastiche, per poter identificare possibili bersagli farmacologici che non si trovino, o non siano di vitale importanza, nelle cellule non tumorali.

«Se conosci il nemico e te stesso, la tua vittoria è sicura», diceva il saggio cinese Sun Tzu.
In questo caso il nemico è il tumore, che sfortunatamente è molto simile a “noi stessi”, ossia alle cellule da cui è derivato.
Occorre quindi studiarlo a fondo. Questo lavoro ci ha portato ad identificare una proteina, chiamata TRAP1, che rende temibili cellule tumorali proprio perché ne modifica il metabolismo, permettendo loro di vivere con poco ossigeno, lontano dai vasi.
Sorprendentemente, TRAP1 è poco attiva nelle cellule sane e ha quindi le caratteristiche di un bersaglio ideale per un farmaco anti-neoplastico.
Infatti, abbiamo osservato che lo spegnimento genetico di TRAP1 blocca la crescita neoplastica in modelli di laboratorio.
Non si può però cancellare TRAP1 nei pazienti oncologici.
Occorre capire a fondo come la proteina funzioni, come agisca nelle cellule, e cercare una piccola molecola che legandosi a TRAP1 la inattivi.

Si entra qui in un mondo affascinante.
Se immaginiamo la cellula come una città in miniatura, in essa si trovano le centrali energetiche necessarie allo svolgimento di tutte le sue attività quotidiane: i mitocondri.

In questi organelli avviene la respirazione, il processo nel quale usiamo l’ossigeno per estrarre grandi quantità di energia dai nutrienti.
TRAP1 sta proprio nei mitocondri, dove fa rallentare la respirazione, rendendo quindi la cellula tumorale meno dipendente dagli scambi metabolici con il sistema circolatorio.

Più capace quindi di muoversi lontano dai vasi; più pericolosa, più aggressiva. La nostra è una strana proteina, chiamata sciaperone.
Nell’Ottocento, gli sciaperoni erano le vecchie zie che accompagnavano le fanciulle ai primi incontri galanti, per assicurarsi che si comportassero in modo decoroso.
Analogamente, nelle cellule gli sciaperoni accompagnano le proteine, che sono gli operai specializzati che portano avanti tutte le funzioni vitali, perché svolgano le loro attività nel modo più corretto.

Nelle cellule cancerose, TRAP1 si lega ad una proteina cruciale per la respirazione ed il metabolismo, la succinato deidrogenasi, e la fa rallentare. Ne consegue che il tumore respira meno, ma non soltanto.

Se la succinato deidrogenasi è meno attiva, si accumula la molecola che essa normalmente utilizza: il succinato, il quale fa attivare un complesso programma di adattamento della cellula all’ipossia, ossia la scarsità di ossigeno.

Il risultato finale è una cellula che diventa capace di crescere anche in condizioni che normalmente sarebbero proibitive, per cui l’attivazione di TRAP1 costituisce un momento essenziale nella transizione del tumore verso la malignità.

I nostri gruppi di ricerca, al Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova (Rasola) e al Dipartimento di Chimica dell’Università di Pavia (Colombo), hanno identificato delle molecole che bloccano in modo efficace e selettivo l’attività di TRAP1, aprendo la strada verso nuove strategie anti-tumorali.

Abbiamo innanzitutto utilizzato un approccio di avanguardia che permette di analizzare via computer la struttura e la dinamica di TRAP1.
Abbiamo considerato TRAP1 come una macchina molecolare e studiato i movimenti meccanici microscopici che la fanno funzionare. Questo lavoro ha consentito di svelare una porzione di TRAP1 fondamentale per la sua funzione.
Abbiamo quindi progettato piccole molecole in grado proprio di legarsi alla parte di TRAP1 più importante per il funzionamento, inibendone l’attività. Le nuove molecole funzionano come dei blocchi meccanici di un motore: si inseriscono tra le parti in movimento e le bloccano o le rallentano.

Successivamente, abbiamo dimostrato che tali molecole sono in grado di bloccare la crescita di cellule tumorali, in particolare di cellule maligne derivate da pazienti con la neurofibromatosi di tipo 1, una sindrome genetica che predispone all’insorgenza di tumori.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Cell Reports con il titolo “Rational design of allosteric and selective inhibitors of the molecular chaperone TRAP1” ed è stato condotto da Elisabetta Moroni e Mariarosaria Ferraro, che hanno studiato la dinamica molecolare di TRAP1, e da Carlos Sanchez-Martin, che ha testato l’effetto degli inibitori sulle cellule neoplastiche, con il prezioso aiuto di Claudio Laquatra, Giuseppe Cannino, Ionica Masgras, Alessandro Negro e Paolo Quadrelli.

Il progetto è stato reso possibile dal sostegno dell’Associazione Italiana Ricerca Cancro (AIRC) e dal Neurofibromatosis Therapeutic Acceleration Program della Johns Hopkins University di Baltimora, USA, ma anche di associazioni di pazienti come la padovana Linfa (Lottiamo Insieme contro le Neurofibromatosi) e Piano for Life Onlus.

Andrea Rasola – Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Padova
Giorgio Colombo – Dipartimento di Chimica, Università di Pavia

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