Il carcinoma cutaneo a cellule squamose (CSCC) – indipendentemente dagli stadi – è il secondo tumore cutaneo non melanoma per frequenza dopo il carcinoma basocellulare (BCC) e rappresenta il 20% di tutte le neoplasie cutanee non melanoma. Sebbene il CSCC sia meno frequente rispetto al BCC, sviluppa con maggiore probabilità forme invasive, aggressive, deturpanti e a rapida progressione. La maggior parte dei CSCC (70-90%) si presenta infatti nella regione testa-collo, con più della metà dei tumori che colpiscono lo scalpo anteriore, la fronte, e le orecchie. La natura potenzialmente sfigurante del CSCC può avere un forte impatto sulla qualità della vita dei pazienti.

Figura 1. Paziente di 83 anni sottoposto a diverse procedure chirurgiche per CSCC, al baseline e dopo 8 settimane di trattamento con cemiplimab

Caratteristiche del CSCC

Per il 95% curabile con chirurgia nelle sue fasi iniziali, nel 3-5% dei casi i pazienti sono ad alto rischio (per recidiva o metastasi) e progrediscono a una forma avanzata di CSCC. In questi pazienti la sopravvivenza mediana è di 11 mesi, la mortalità è elevata, sono frequenti le ospedalizzazioni e le disabilità sono tali da compromettere significativamente la qualità di vita.

Il CSCC avanzato è un tumore cutaneo a bassa incidenza, in quanto inferiore ai 4-6 casi ogni 100.000 persone, con maggior insorgenza nella popolazione anziana. Secondo i dati del report 2018 Airtum sui tumori cutanei e un’analisi real word svolta nel 2019 da Fondazione ReS (Ricerca e Salute) e validata da esperti oncologi e dermatologi, in Italia l’incidenza annua del CSCC a morfologia invasiva si attesta intorno agli 11.000 casi.

Fino a oggi, per i pazienti che presentavano o sviluppavano un carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato non esisteva una terapia standard. In assenza di alternative terapeutiche adeguate venivano utilizzati regimi terapeutici off–label, prevalentemente a base di platino, con evidenze di efficacia e sicurezza molto limitate e subottimali.

Con la pubblicazione in Gazzetta ufficiale della determina che ne ammette la rimborsabilità da parte del Ssn, è disponibile dal 27 maggio anche in Italia, Libtayo® (cemiplimab), il primo anticorpo monoclonale anti-PD-1 specifico per il trattamento in monoterapia di pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato che non sono candidati a intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa.

La prima immunoterapia dedicata

Sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals Inc., questo farmaco immunoterapico si lega al recettore del checkpoint immunitario PD-1 (proteina 1 di morte cellulare programmata) bloccandone la via di segnalazione. In questo modo, consente di ripristinare il corretto funzionamento del sistema immunitario, aiutandolo a riconoscere e distruggere il tumore e bloccarne la proliferazione.

L’immunoncologia e, in particolare, gli anticorpi monoclonali anti-PD-1 sono indicati anche nelle linee guida della European association of dermato oncology (Eado) come trattamento sistemico di prima linea per i pazienti con forme avanzate di CSCC. Gli inibitori di PD-1, infatti, hanno dimostrato una particolare efficacia nelle neoplasie ad alto tasso di mutazione del Dna tumorale, come i carcinomi della pelle non-melanoma. Tra questi, il CSCC è quello con il tasso di mutazione più elevato.

L’approvazione europea e la rimborsabilità da parte del Servizio sanitario nazionale si basano sui dati di efficacia di due studi, uno di fase I e uno studio di fase II, EMPOWER-CSCC-1, multicentrico, in aperto, che ha arruolato 193 pazienti con CSCC metastatico (mCSCC) o localmente avanzato (laCSCC) con un follow-up mediano combinato della durata totale di 9,4 mesi. Si tratta del più grande programma di sviluppo fino ad oggi disponibile nel CSCC avanzato.Negli studi, cemiplimab ha dimostrato tassi di risposta obiettiva clinicamente significativi, una riduzione sostanziale e duratura della dimensione del tumore e benefici di sopravvivenza (libera da progressione o assoluta) nei pazienti con malattia avanzata in cui le opzioni alternative non sono adeguate (per la bassa qualità delle prove, l’attività limitata e la notevole tossicità).

Efficacia di cemiplimab

I risultati dello studio registrativo EMPOWER-CSCC-1 hanno dimostrato l’efficacia di cemiplimab nei pazienti con CSCC avanzato: il tasso di risposta obiettivo (ORR) è stato del 44% (Endpoint primario). La progression free survival (PFS) mediana non è stata raggiunta alla data dell’ultimo cutoff dei dati (ottobre 2018), la PFS mediana stimata è stata di 18,4 mesi. L’overall survival (OS) mediana non è stata raggiunta da nessuno dei tre gruppi alla data dell’ultimo cutoff dei dati (ottobre 2018), la probabilità di OS a 12 mesi è stata dell’85,7% (endpoint secondari). È stata inoltre osservata una riduzione clinicamente significativa del dolore nonché il miglioramento o la stabilizzazione della qualità di vita. Il fatto che OS e PFS mediane non fossero ancora stati raggiunte (dopo un follow-up mediano di 9,8 mesi) riflette l’attività e l’efficacia di cemiplimab. Al recente congresso ASCO 2020 sono stati presentati i dati di follow-up a tre anni (cutoff ottobre 2019), che hanno confermato i dati di efficacia e sicurezza: ORR 46% (16% tasso risposte complete), risposta rapida mediana 2 mesi, PFS mediana e OS mediana ancora non raggiunti (PFS mediana stimata 18,4 mesi, figura 2) e sopravvivenza stimata a due anni del 73,3% (figura 3). Inoltre, l’87,8% dei pazienti mantiene la risposta dopo un anno e il 69,4% dei pazienti mantiene la risposta a due anni. Non sono stati registrati particolari nuovi segnali di sicurezza, mentre l’analisi dei dati di qualità di vita correlati alla salute (HRQL) mostra come l’83% dei pazienti abbia riportato un miglioramento o stabilità di HRQL e il 43% una riduzione clinicamente significativa del dolore.

Il costo delle cure

Secondo i dati preliminari dell’analisi “Cost of illness of advanced cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC) in Italy”, presentati ai congressi AIOM ed ISPOR 2019, il peso economico per il Ssn dei pazienti con CSCC è pari a circa 26 milioni di euro per il solo primo anno di gestione e cura e, di questi, nonostante il basso tasso di incidenza, più di tre milioni di euro per i soli pazienti in stadio avanzato, Inoltre, da una ricerca su dati real word dalla Fondazione ricerca e salute (ReS), sulle risorse sanitarie e dei costi assistenziali integrati legati ai pazienti affetti da tumori squamocellulari cutanei, (localmente avanzati non resecabili o metastatici) è inoltre emerso che in media un paziente con CSCC in fase localmente avanzata non resecabile o metastatica genera un costo annuo per il SSN pari a € 10.300.

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