Percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali in ambito oncologico. La terapia medica del NSCLC

Lo sviluppo e la diffusione di percorsi diagnostico-terapeutici sia intraospedalieri sia di continuità assistenziale che garantiscano l’integrazione delle cure ospedaliere e territoriali sono obiettivi prioritari del Piano Oncologico Nazionale 2010-2012 per l’ottimizzazione dell’assistenza. Si presenta qui il processo di realizzazione del percorso diagnostico-terapeutico riferito alle neoplasie polmonari, un rilevante problema oncologico data la loro alta frequenza e la bassa percentuale di pazienti guaribili.

La fase della stesura provvisoria del Pdta analizza, tra l’altro, la terapia medica del NSCLC.

Þ Trattamento della malattia limitata

In pazienti in stadio I sottoposti a resezione completa la chemioterapia postoperatoria non è raccomandata come trattamento standard. Nei pazienti in stadio II e IIIA sottoposti a resezione completa e in buone condizioni generali, senza gravi comorbidità e che abbiano ottenuto un rapido recupero postoperatorio, la chemioterapia postoperatoria (in genere con cisplatino e vinorelbina per 4 cicli) è raccomandata come trattamento standard (Crinò 2010). Tuttavia, l’età mediana dei pazienti inclusi negli studi clinici di terapia adiuvante nel ca. polmonare è di circa 60 anni, mentre l’età mediana dei pazienti con NSCLC è di circa 70 anni. Quindi i pazienti più anziani sono esclusi dagli studi clinici e non vi sono specifici trials dedicati a questa popolazione. Dati retrospettivi confermano sostanzialmente che i pazienti “fit” con più di 70 anni possono beneficiare anche di un trattamento adiuvante a base di cisplatino, purché la loro aspettativa di vita sia di almeno 5 anni. Ovviamente, la decisione terapeutica deve tenere conto della presenza di eventuali comorbidità e delle condizioni generali dei pazienti. Non sono invece disponibili dati sufficienti per interpretare il ruolo della terapia adiuvante in pazienti con età > 75 anni.

Þ Trattamento della malattia localmente avanzata

Il trattamento della malattia localmente avanzata (stadio IIIA N2 multistazione e IIIB) richiede la massima integrazione delle competenze del gruppo multidisciplinare, soprattutto considerando la grande eterogeneità dei quadri di presentazione della patologia (Crinò, 2010): IIIA-0, senza interessamento dei linfonodi mediastinici; IIIA-1 o IIIA-2, con riscontro occasionale (patologico o intraoperatorio) di metastasi ai linfonodi mediastinici; IIIA-3, con interessamento linfonodale mediastinico diagnosticato in fase di stadiazione; oppure IIIA-4, con interessamento linfonodale mediastinico bulky, o IIIB. In questi casi il gruppo multidisciplinare toraco-polmonare dovrà decidere sulle diverse opzioni terapeutiche possibili (Rocco, 2012):

  1. a) chirurgia seguita da chemioterapia adiuvante e/o radioterapia, preferibilmente nei casi IIIA-0 o IIIA-1, IIIA-2;
  2. b) chemioterapia neoadiuvante per 3 cicli seguita da chirurgia o radioterapia, preferibilmente nei casi IIIA-3 o IIIA-4;
  3. c) chemioterapia neoadiuvante per 3 cicli seguita da radioterapia (o combinata a radioterapia in pazienti “fit”), preferibilmente nei casi IIIA-4 o IIIB.

Þ Trattamento della malattia metastatica

La terapia del NSCLC metastatico è molto cambiata nell’ultimo decennio grazie ai progressi nella conoscenza della biologia della malattia, alla possibilità di una migliore caratterizzazione biologica e molecolare della neoplasia e alla disponibilità di nuovi farmaci biologici. In particolare, fino a metà anni 2000, la sottotipizzazione istologica del NSCLC non era particolarmente rilevante nella programmazione terapeutica: la scelta del tipo di chemioterapia avveniva indipendentemente dall’istologia e le combinazioni a base di platino disponibili erano in grado di produrre risposte obiettive nel 25-30% dei casi. Da una meta-analisi di dati individuali (NSCLCCG 1995), condotta su oltre 9.300 pazienti arruolati in 52 studi clinici randomizzati controllati per valutare l’efficacia della chemioterapia nel trattamento del NSCLC, è emerso che gli studi che hanno confrontato la migliore terapia di supporto verso la chemioterapia (contenente cisplatino), indicano che quest’ultimo trattamento determina un vantaggio di sopravvivenza del 10% a un anno, con un aumento della sopravvivenza mediana di circa sei settimane, senza una particolare differenza di efficacia tra i vari schemi contenenti derivati del platino. Dati pubblicati di recente suggeriscono invece che l’istologia e alcuni marcatori molecolari siano importanti determinanti nella scelta della terapia di prima linea di pazienti con NSCLC, così sintetizzabili:

1) Pazienti con NSCLC EGFR “mutati”; è indicata terapia di prima linea con inibitori delle tirosino-kinasi dell’EGFR (Costanzo 2013). In caso di progressione di malattia può essere indicata una terapia di seconda linea con schemi a due farmaci contenenti platino (se il performance status è buono) o con monochemioterapia e in terza linea un ri-trattamento con inibitori delle tirosino-kinasi dell’EGFR. Non ci sono dati su ulteriori linee di trattamento chemioterapico, che tuttavia possono essere considerate in caso di pazienti con buon performance status.

2) Pazienti con NSCLC con istotipo squamoso e buon performance status (PS 0-1); i regimi di combinazione a due farmaci comprendenti il cisplatino e uno dei nuovi farmaci oppure carboplatino – paclitaxel in gran parte degli studi di fase III hanno dimostrato un migliore indice terapeutico in confronto con gli schemi di II generazione (Pfister 2004). Tali regimi possono essere somministrati per 4-6 cicli. Tali regimi possono anche essere riproposti in pazienti in buone condizioni generali che presentano progressione di malattia dopo un intervallo di tempo lungo. Non sono al momento registrati farmaci per la terapia di mantenimento. Per i pazienti in progressione e in buon performance status può essere indicata una terapia di seconda linea con docetaxel o erlotinib, che può comunque essere usato anche come terapia di terza linea. Non ci sono dati su ulteriori linee di trattamento chemioterapico, che si possono però considerare in casi selezionati.

3) Pazienti con NSCLC con istotipo non squamoso e buon performance status (PS 0-1): recenti studi clinici suggeriscono la superiorità della combinazione di cisplatino e pemetrexed, gravata anche da minore tossicità sistemica e pertanto considerabile come terapia standard (Scagliotti 2008). In alternativa, una chemioterapia di prima linea con derivati del platino come per le forme squamose. Infine, nei pazienti che non hanno rischi emorragici o ipertensione non controllata o tumori cavitati o centrali, senza recenti episodi tromboembolici, in buone condizioni generali e preferibilmente senza metastasi cerebrali e con meno di 70 anni, si può considerare l’uso di bevacizumab in combinazione con carboplatino e paclitaxel (Sandomenico 2012). Il bevacizumab può essere continuato in pazienti responsivi come terapia di mantenimento fino a progressione o tossicità. Non sono al momento registrati altri farmaci per la terapia di mantenimento. Per pazienti in progressione e in buon performance status è indicata una terapia di seconda linea con docetaxel o con pemetrexed (se non usato in prima linea) o con erlotinib, che può comunque essere usato anche come terapia di terza linea. Non ci sono dati su ulteriori linee di trattamento chemioterapico, che però possono essere considerate in casi selezionati. In caso di pazienti con caratteristiche prognostiche meno favorevoli (performance status secondo ECOG di 2, calo ponderale) può essere considerata una monochemioterapia o una combinazione a basso profilo di tossicità (Morabito 2013) o ancora l’opzione del solo trattamento sintomatico, opzione di scelta per i pazienti con performance status di 3 o 4. Nel caso invece di pazienti anziani, vi è incertezza sulla fattibilità ed efficacia del platino nella popolazione di pazienti anziani con NSCLC (Maione 2010). Le linee guida internazionali, pertanto, e i risultati degli studi ELVIS e MILES 1, individuano la monochemioterapia con un farmaco di terza generazione come terapia di scelta.

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